本发明公开的一种缓释型薄膜包衣预混剂，包括成膜材料55～85份、滑石粉5～20份、三醋酸甘油酯5～20份、质量浓度为99%乙醇5～15份，成膜材料包括纤维素衍生物、聚醋酸乙烯酯，两种成份在成膜材料中的质量比为1～10:1，上述成份均为质量份数，制备此预混剂的方法步骤：（1）成膜材料经低温粉碎后，再与上述成份按照所述质量份数，余量为纯化水常温混合并搅拌1h；（2）将上步的混合物在35～45℃下干燥5h后取样检验；（3）对（2）步干燥后的混合物过30～50目筛，过筛后均匀混合60分钟即可。本发明的优点：通过改变成膜材料中的质量配比可控制药品有规律地释放药物，制备方法可提高聚合物的粉碎效率，直接获取合适粒度的预混剂颗粒和粉末。
1.一种缓释型薄膜包衣预混剂，包括成膜材料55～85份、滑石粉5～20份、三醋酸甘油酯5～20份、质量浓度为99%乙醇5～15份，其特征在于，成膜材料包括纤维素衍生物、聚醋酸乙烯酯，两种成份在成膜材料中的质量比为1～10:1，上述成份均为质量份数。
2.根据权利要求1所述的缓释型薄膜包衣预混剂，其特征在于，所述纤维素衍生物包括纤维素酯类、纤维素醚类、纤维素醚的酯类中的一种或两种或三种成份混合。
3.根据权利要求2所述的缓释型薄膜包衣预混剂，其特征在于，所述纤维素酯类包括纤维素乙酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、纤维醋法酯中一种或两种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求2所述的缓释型薄膜包衣预混剂，其特征在于，所述纤维素醚类包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中一种或两种或两种以上的混合物。
5.根据权利要求2所述的缓释型薄膜包衣预混剂，其特征在于，所述纤维素醚的酯类包括羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的一种或两种成份混合。
6.一种制备权利要求1所述的缓释型薄膜包衣预混剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：（1）将成膜材料经低温粉碎，粉碎的温度在50°C以下，粉碎后再与滑石粉、三醋酸甘油酯、质量浓度为99%乙醇溶液按质量份数55～85份、5～20份、5～20份、5～15份，余量为纯化水，常温均匀混合并搅拌1h，粉碎的成膜材料包括纤维素衍生物、聚醋酸乙烯酯，两种成份在成膜材料中按照质量比1～10:1混合；（2）将上步的混合物在35～45℃下干燥5h后取样检验，如产品合格则进行下步；（3）对（2）步干燥后的混合物过30～50目筛，过筛后均匀混合60分钟，即可得到预混剂。
7.根据权利要求6所述的制备缓释型薄膜包衣预混剂的方法，其特征在于，步骤（1）成膜材料中的纤维素衍生物包括纤维素酯类、纤维素醚类、纤维素醚的酯类中的一种或两种或三种成份混合。
8.根据权利要求7所述的制备缓释型薄膜包衣预混剂的方法，其特征在于，步骤（1）成膜材料中纤维素酯类包括纤维素乙酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、纤维醋法酯中任意一种或任意两种或任意两种以上的混合物。
9.根据权利要求7所述的制备缓释型薄膜包衣预混剂的方法，其特征在于，步骤（1）成膜材料中纤维素醚类包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中任意一种或任意两种或任意两种以上的混合物。
10.根据权利要求7所述的制备缓释型薄膜包衣预混剂的方法，其特征在于，步骤（1）成膜材料中纤维素醚的酯类包括羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的一种或两种成份混合。技术领域
本发明涉及药物包衣制作配方及工艺技术领域，具体涉及到一种缓释型薄膜包衣预混剂及其制备方法。
背景技术
药物包衣技术是制剂生产中最古老和最常用的一种方法，尽管如此，长期以来人们认为包衣只是一种工艺技术，而不是科学。1930年发明了薄膜包衣技术，并于20世纪50年代应用于制药工业后，人们对包衣有了新的认识，随着高分子科学的发展，具有各种性能的高分子材料不断被引入该领域，薄膜包衣技术逐步成熟应用于制剂生产中。我国的薄膜包衣技术推广应用起步较晚，20世纪80年代，我国一些大型制药企业才开始引进这项技术，近些年来，随着薄膜包衣技术在我国制剂生产中的迅速发展，一些以推广应用该技术和研制开发经营相关包衣材料的专业技术公司相继，为薄膜包衣技术在制剂工业中的广泛应用起到了积极的推动作用。在药剂制剂技术迅速发展的当代社会，药物的包衣逐步实现了由糖衣到薄膜包衣的转变，薄膜包衣技术也已经发展到了把缓释材料作为包衣的主成份制得缓释型薄膜包衣，缓释型的药物薄膜包衣是使药物在胃液里按一定规律缓慢的释放，药物在较长时间一直保持有效药物浓度，从而达到减少药物剂量，提高药效，延长药物作用时间和减少药物不良反应的目的，缓释型薄膜包衣预混剂的开发与应用是薄膜包衣技术一个重要的发展历程，同时也解决了仅仅依靠片芯工艺、处方调整很难达到预期效果的不足，现在的缓释型薄膜包衣预混剂中大多是纤维素衍生物作为成膜材料，不能实现通过成份配比改变药物释放的速度，它只能以一个速度在胃液里维持该速度释放，根据药物的种类不同，药物不同的释放速度决定着药物的治疗作用，如在治疗慢性病时，需要某一种药以每小时释放10%的药物浓度来维持药物的长效性，并以此来保证患者一天服用一次即可，用以防控药物带来的毒副作用，现在也有通过控制预混剂制成的薄膜厚度、微孔的孔径及微孔的弯曲度等来达到控制药物释放速度的目的，但是薄膜自身很薄，进行这种精确的薄膜厚度、孔径大小或弯曲度的改变就会非常复杂，且操作非常不方便。
发明内容
为解决上述薄膜包衣不能实现通过成份配比改变药物释放的速度，以及通过改变薄膜厚度、微孔的孔径及弯曲度控制各种药物释放速度操作方法复杂、精确度要求高、操作方法不便的技术问题，本发明公开了一种可以仅从成份量的改变来满足各种药物对于特定释放速度要求的薄膜包衣预混剂，同时也公开了这种薄膜包衣预混剂的制备方法。为达到上述目的，本发明的技术方案为，一种缓释型薄膜包衣预混剂，包括成膜材料55～85份、滑石粉5～20份、三醋酸甘油酯5～20份、质量浓度为99%乙醇5～15份，余量为纯化水，成膜材料包括纤维素衍生物、聚醋酸乙烯酯，两种成份在成膜材料中的质量比为1～10:1，上述成份均为质量份数。聚醋酸乙烯酯具有良好的成膜性，利用此种成份制成的薄膜包衣膜不溶于胃肠液和水，但能溶胀，形成孔道，采用本发明的薄膜包衣预混剂，只需通过调整纤维素类衍生物与聚醋酸乙烯酯之间的配比就可对释药速度进行调节，成功的解决了药物口服普通制剂如片剂、胶囊剂、丸剂等不能有规律地释放药物，治疗作用不持久、毒副作用大、用药次数多等问题。上述的成膜材料中纤维素衍生物包括纤维素酯类、纤维素醚类、纤维素醚的酯类中的一种或两种成份混合。上述纤维素酯类包括纤维素乙酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、纤维醋法酯中任意一种或任意两种或任意两种以上的混合物。上述纤维素醚类包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中任意一种或任意两种或任意两种以上的混合物。上述纤维素醚的酯类包括羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的一种或两种成份混合。本发明还公开了制备缓释型薄膜包衣预混剂的方法，该方法包括以下步骤：（1）将成膜材料低温粉碎，成膜材料包括纤维素衍生物、聚醋酸乙烯酯，两种成份在成膜材料中的质量比为1～10:1，粉碎成膜材料的温度在50°C以下，粉碎后再与滑石粉、三醋酸甘油酯、质量浓度为99%乙醇溶液按质量份数55～85份、5～20份、5～20份、5～15份，余量为纯化水，常温均匀混合并搅拌1h，粉碎的成膜材料包括纤维素衍生物、聚醋酸乙烯酯，两种成份在成膜材料中按照质量比1～10:1混合；（2）将上步的混合物在35～45℃下干燥5h后取样检验，如产品合格则进行下步；（3）对（2）步干燥后的混合物过30～50目筛，过筛后均匀混合60分钟，即可得到预混剂。其中，制备方法步骤（1）粉碎成膜材料中的纤维素衍生物同上述薄膜包衣预混剂中的纤维素衍生物成份。综上所述，本发明的薄膜包衣预混剂只需通过调整纤维素衍生物与聚醋酸乙烯酯之间的配比就可对释药速度进行调节，现有技术采取改变薄膜包衣厚度也可使药物释放速度进行改变，但是此种方法操作非常不便，薄膜包衣本身就很薄，一般厚度都在20～100微米，只能粗略的改变包衣薄膜的重量来改变其厚度，很难保证改变厚度后的薄膜包衣按照所需要的速度释放药物，在如此微观的条件下对其厚度或孔径大小做出改变，精确度不容易掌握，操作起来十分困难，所以本发明通过改变成膜材料中的质量配比就可达到控制药物有规律地释放药物，方法简单方便可控，适合于规模化生产；制备方法中选取低温粉碎法主要是因为聚醋酸乙烯酯和纤维素衍生物都是聚合物，在粉碎时产生的热量达到一定程度时会使聚合物软化结块，使粉碎无法进行下去，同时聚合物的理化性质也会发生变化，在50°C以下进行低温粉碎可提高粉碎聚合物的效率，使之直接形成需要的粒度颗粒，保证理化性质不受影响。
附图说明
--图1为现有技术中通过改变薄膜包衣厚度来控制药物释放速度的检测结果曲线示意图；图2为本发明通过改变成膜材料中成份的配比来控制药物释放速度的检测结果图，是以药物释放时间为横轴，药物浓度为纵轴的各处方曲线对比图；图中曲线1、对薄膜包衣增其本身重量的3%，为处方1的药物释放速度曲线；曲线2、对薄膜包衣增其本身重量的4%，为处方2的药物释放速度曲线；曲线3、对薄膜包衣增其本身重量的5%，为处方3的药物释放速度曲线；曲线4、对薄膜包衣增其本身重量的6%，为处方4的药物释放速度曲线；曲线5、成膜材料中纤维素衍生物与聚醋酸乙烯酯的质量比为5:1的处方5药物释放速度曲线；曲线6、成膜材料中纤维素衍生物与聚醋酸乙烯酯的质量比为6:1的处方6药物释放速度曲线；曲线7、成膜材料中纤维素衍生物与聚醋酸乙烯酯的质量比为7:1的处方7药物释放速度曲线；曲线8、成膜材料中纤维素衍生物与聚醋酸乙烯酯的质量比为8:1的处方8药物释放速度曲线；曲线9、成膜材料中纤维素衍生物与聚醋酸乙烯酯的质量比为2:1的处方9药物释放速度曲线。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明发明内容。实施例一：本发明一种缓释型薄膜包衣预混剂，包括成膜材料80份、滑石粉5份、三醋酸甘油酯5份、质量浓度为99%乙醇5份，余量为纯化水，上述成份均为质量份数，其中，成膜材料包括纤维素衍生物、聚醋酸乙烯酯，两种成份在成膜材料中的质量比为1～10:1，不同的配比可使药物释放速度不同，各种品种的药物可根据自身需要的特定释放速度来选择合适的纤维素衍生物与据醋酸乙酯之间的质量配比，滑石粉在预混剂中作为抗粘剂用，三醋酸甘油酯作为增塑剂用。上述的成膜材料中纤维素衍生物包括纤维素醚的酯类。上述纤维素醚的酯类常用的包括羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的一种或两种成份混合。制备本发明的缓释型薄膜包衣预混剂的方法，该方法包括以下步骤：（1）将上述成膜材料经过低温粉碎后，再与滑石粉、三醋酸甘油酯、质量浓度为99%乙醇溶液按质量份数55～85份、5～20份、5～20份、5～15份，余量为纯化水常温均匀混合并搅拌1h，粉碎的成膜材料包括纤维素衍生物、聚醋酸乙烯酯，两种成份在成膜材料中按照质量比1～10:1混合；（2）将上步的混合物在35～45℃下干燥5h后取样检验，如产品合格则进行下步；（3）对（2）步干燥后的混合物过30～50目筛，过筛后均匀混合60分钟，即可得到预混剂。制备好的薄膜包衣预混剂还可加入遮光剂二氧化钛1～10份，各种颜色的色料3.1～8份，对薄膜包衣上色，上色的步骤为：将上述预混剂、遮光剂与色料均匀混合30分钟后，进行研磨5h，再过30～50目筛，过筛后若颜色均匀即可形成各种颜色的薄膜包衣预混剂，如若颜色不均匀可再继续研磨直到颜色均匀为止。实施例二：本发明的缓释型薄膜包衣预混剂的配方，包括成膜材料55份、滑石粉15份、三醋酸甘油酯20份、质量浓度为99%乙醇6份，余量为纯化水，上述成份均为质量份数，其中，成膜材料包括纤维素衍生物、聚醋酸乙烯酯，两种成份在成膜材料中的质量比为1～10:1。上述的成膜材料中纤维素衍生物包括纤维素酯类。上述纤维素酯类常用的包括纤维素乙酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、纤维素醋法酯中任意一种或任意两种或任意两种以上的混合物。制备方法同实施例一。xa0如图1所示，通过改变薄膜包衣的厚度来控制药物释放速度，以氯化钾缓释片为例，采用纤维素乙酸酯55份、滑石粉15份、三醋酸甘油酯20份、质量浓度为99%乙醇6份，余量为纯化水配方的薄膜包衣预混剂对药物进行包衣，通过增加薄膜包衣的重量改变薄膜厚度，最初始的氯化钾片无薄膜包衣，在此基础上取增加其重量的3%、4%、5%、6%四个点样品，分别记为处方1～处方4，利用现行版《中国药典》规定的对氯化钾缓释片释放度的检测方法进行检测，绘制出各个处方的药物释放度曲线图，以药物释放时间为横轴，药物释放浓度为纵轴，可以看到检测结果，增加薄膜自身重量为片芯重量的3%时，即处方1使药物释放速度最快，这样采取改变薄膜包衣厚度也可使药物释放速度进行改变，但是此种方法操作非常不便，薄膜包衣本身就很薄，一般厚度都在20～100微米，在如此微观的条件下对其厚度或孔径大小做出改变，精确度不容易掌握，操作起来十分困难，而且在改变其厚度时，往往通过粗略的增加其重量的方式，这样就很难保证改变后的薄膜厚度使药物释放速度按照需要的规律去释放。如图2所示，通过改变成膜材料中纤维素衍生物与聚醋酸甘油酯的质量配比就可实现改变药物释放的速度，处方5～9中的纤维素衍生物与聚醋酸乙烯酯的质量比分别为5:1、6:1、7:1、8:1、2:1，根据检测结果可以看出，不同配比的薄膜包衣可使药物释放速度不同，这样就可根据各种药物所需要的特定释放速度来选取已经制作出的各种薄膜包衣预混剂，从而显著降低生产成本，并且这种仅改变质量配比的操作方法也很简便。实施例三：本发明的缓释型薄膜包衣预混剂，包括成膜材料60份、滑石粉20份、三醋酸甘油酯6份、质量浓度为99%乙醇10份，余量为纯化水，上述成份均为质量份数，其中，成膜材料包括纤维素衍生物、聚醋酸乙烯酯，两种成份在成膜材料中的质量比为1～10:1，不同的配比可使药物释放速度不同，各种品种的药物可根据自身需要的特定释放速度来选择合适的纤维素衍生物与聚醋酸乙烯酯之间的质量配比。所述成膜材料中纤维素衍生物包括纤维素醚类。上述纤维素醚类包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中任意一种或任意两种或任意两种以上的混合物。实施例四：本发明的缓释型薄膜包衣预混剂，配方包括成膜材料70份、滑石粉6份、三醋酸甘油酯8份、质量浓度为99%乙醇15份，余量为纯化水，上述成份均为质量份数，其中，成膜材料包括纤维素衍生物、聚醋酸乙烯酯，两种成份在成膜材料中的质量比为1～10:1。上述的成膜材料中纤维素衍生物包括纤维素醚类，纤维素醚类常用的有甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素，可以选择其中的任意一种或任意两种或任意两种以上按照任意配比组成的混合物。本实施例仅为进一步说明本发明，并非对发明做出的任何限制，凡在本发明实质上内容做出的简单修改和改进均仍属于本发明技术方案的保护范围之内。